Innledning
Helsedirektoratet skal revidere «Nasjonal faglig retningslinje for gravide i legemiddelassistert rehabilitering (LAR)». De bestilte i juni 2018 en systematisk oversikt fra Folkehelseinstituttet om effekter av bruk av buprenorfin sammenliknet med metadon på utfall hos kvinner som har vært i LAR gjennom hele eller deler av svangerskapet og på utfall hos foster og barn som prenatalt har vært eksponert for et av LAR-legemidlene. Legemiddelassistert rehabilitering (LAR) er et tiltak for personer med opiatavhengighetssyndrom (kode F11.2 i det internasjonale klassifiseringssystemet ICD-10) for å redusere bruk av illegale rusmidler og holde pasientene i rehabilitering lenger enn ved rehabilitering uten bruk av legemidler(1;2)(1;2)(1;2). De siste ti årene har antallet barn født av kvinner i LAR ifølge tall fra Medisinsk fødselsregister variert mellom 30 og 60 per år. I 2016 ble det født 32 barn av kvinner i LAR. De fleste kvinnene var allerede i LAR da de ble gravide. Den eksisterende nasjonale faglige retningslinjen for gravide i LAR anser, i likhet med internasjonale retningslinjer, buprenorfin og metadon for å være likeverdige legemidler. Den hyppigst rapporterte uønskete effekten ved mors behandling med buprenorfin og metadon hos barnet er neonatalt abstinenssyndrom (NAS). Rundt halvparten av nyfødte som har vært eksponert for buprenorfin eller metadon i fosterlivet får abstinenssymptomer når tilførselen av LAR-medikamentet brått stopper opp ved fødsel. Denne systematiske oversikten har som hensikt å sammenlikne effekter av buprenorfin med effekter av metadon på utfall hos kvinner som har vært i LAR gjennom hele eller deler av svangerskapet og på utfall hos foster og barn som prenatalt har vært eksponert for et av LAR-legemidlene.
Metode
En forskningsbibliotekar utviklet søkestrategien med innspill fra prosjektgruppen. En annen forskningsbibliotekar fagfellevurderte søkestrategien. Vi søkte systematisk i følgende databaser: MEDLINE (Ovid), Embase (Ovid), PsycINFO (Ovid) og CINAHL. Vi vurderte alle treffene i litteratursøket opp mot forhåndsbestemte inklusjonskriterier, først på grunnlag av titler og sammendrag, så på fulltekstnivå. Fra hver inkluderte studie hentet vi ut forhåndsbestemte data og vurderte risiko for skjevheter (metodisk kvalitet). Inklusjon, datauthenting og vurdering av risiko for skjevheter ble utført av to medarbeidere uavhengig av hverandre. Vi slo sammen effektestimater fra de inkluderte i metaanalyser der det var mulig, og to medarbeidere vurderte vår tillit til effektestimatene ved hjelp av Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE).
Resultater
Vi identifiserte 760 unike referanser i databasesøket. Av disse ble 106 vurdert som valgbare og lest i fulltekst, men ytterligere 42 referanser ble ekskludert. Vi inkluderte 38 studier fordelt på 64 publikasjoner: tre randomiserte kontrollerte studier (RCTer) (N=177) og 35 observasjonsstudier (N=1314). Ingen av studiene omfattet kvinner som var i LAR hele svangerskapet, som er det vanligste i Norge. Studiene inkluderte utfall hos kvinnene (røyking og rusmiddelbruk under svangerskapet), fosterutfall (fosterdød, dødfødsel, intrauterin veksthemning) og nyfødtutfall (forekomst av NAS, liten for gestasjonsalder og for tidlig fødte, behandlingsvarighet, vekt, lengde, hodeomkrets og gestasjonsalder). Tre av studiene rapporterte langtidsutfall. Studiene fant sted i Australia, USA, Frankrike, Storbritannia, Tsjekkia, Østerrike, Danmark, Sverige og Norge. Studiene omfattet mellom 18 og 129 kvinner i de randomiserte studiene gjennomført i perioden 2005-2006 og mellom 51 og 615 kvinner i observasjonsstudiene gjennomført i perioden 2008 og 2018. Vi har svært liten tillit til effektestimatene fra RCTene, som antydet at flere kvinner i buprenorfingruppen enn i metadongruppen brukte rusmidler under svangerskapet og opplevde fosterdød, mens færre nyfødte i buprenorfingruppen ble født for tidlig og fikk NAS-diagnose. Dette gjelder også effektestimatene fra RCTene som antydet at de nyfødte i buprenorfingruppen hadde høyere gestasjonsalder og større vekt, kroppslengde og hodeomkrets, og trengte kortere behandlingstid enn de nyfødte i metadongruppen. Det er altså usikkert hvor nære disse effektestimatene ligger de sanne effektene. Vi har også svært liten tillit til effektestimatene fra observasjonsstudiene, som antydet at færre kvinner i buprenorfingruppen enn i metadongruppen røkte og brukte rusmidler under svangerskapet. Det så ikke ut til å være noen forskjell mellom gruppene i fosterdød, dødfødsel og intrauterin veksthemming. Videre antydet effektestimatene fra observasjonsstudiene at nyfødtutfallene var noe bedre i buprenorfingruppen enn i metadongruppen. Det er altså usikkert hvor nære disse effektestimatene ligger de sanne effektene.
Diskusjon
Funnene i denne systematiske oversikten føyer seg til funn i andre oppsummeringer som sammenlikner buprenorfin og metadon hos gravide: i den grad det er forskjeller i behandlingseffekt, er de muligens til fordel for buprenorfingruppen, men studiene er for metodisk svake til å kunne konkludere sikkert om effektenes størrelse og retning. I de inkluderte studiene observasjonsstudiene var ofte kvinnene i buprenorfingruppen yngre og mindre belastet enn kvinnene i metadongruppen. En slik seleksjonsskjevhet kan ha påvirket retningen og størrelsen på effektestimatene. Denne typen skjevheter gjør det krevende å konkludere om hva slags effekt man kan forvente av å bruke buprenorfin versus metadon under svangerskapet. Det er uklart hvor sammenliknbar norsk LAR-praksis er med praksis i andre land, særlig når det gjelder hvor tett oppfølging kvinnene får både når det gjelder rusrelaterte spørsmål og svangerskapsomsorg. Et annet problem med generaliserbarheten, er at i Norge er de fleste kvinnene allerede i LAR før de blir gravide, mens de fleste deltakerne i de inkluderte studiene var gravide da de begynte i LAR, eller vi mangler informasjon om eksponeringstid. Sparsomme bakgrunnsopplysninger om deltakerne i studiene gjør det også vanskelig å vurdere overførbarheten til den norske populasjonen av gravide kvinner i LAR. Denne systematiske oversikten er basert på et nylig og grundig litteratursøk ved hjelp av en eksplisitt søkestrategi og parvise, uavhengige vurderinger av studienes valgbarhet. Det er lite sannsynlig at vi ikke har fanget opp relevante studier om effekt av buprenorfin sammenliknet med metadon under svangerskapet. Vi har vurdert den metodiske kvaliteten ved de inkluderte studiene og vår tillit til effektestimatene basert på GRADE. Videre har vi kvalitetssikret den systematiske oversikten ved å inkludere fagfellevurderinger fra eksterne og interne eksperter på LAR og gravide. Det er en styrke ved denne oversikten at våre inklusjonskriterier omfattet observasjonsstudier i tillegg til RCTer, som mange systematiske oversikter begrenser seg til for å svare på effektspørsmål. Likevel er det viktig å understreke begrensningene ved slike studiedesign. Små, metodisk svake observasjonsstudier gir en betydelig risiko for systematiske skjevheter i resultatene. Resultatenes betydning for praksis Resultatene i denne systematiske oversikten gir et uklart bilde av hva som er sannsynlige effekter av buprenorfin sammenliknet med metadon hos kvinner som blir gravide mens de er i LAR. Funnene fra denne systematiske oversikten må ses i en sammenheng med den erfaringsbaserte kunnskapen, brukerkunnskapen og konteksten før en beslutning om endring i retningslinjen tas.
Konklusjon
Det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget er så usikkert at vi ikke kan svare på spørsmålet om det er noen forskjell i effekt på utfall hos kvinnen, fosteret eller barnet når vi sammenlikner bruk av buprenorfin med bruk av metadon hos gravide i LAR.
Oversett med Google Translate
