Nedtrapping av buprenorfin eller metadon for gravide i legemiddelassistert rehabilitering (LAR)

Innledning Vedlikeholdsbehandling med langtidsvirkende opioider (enten metadon eller buprenorfin) er et viktig deltiltak i legemiddelassistert rehabilitering (LAR). Hensikten med tiltaket er å skape et helhetlig rehabiliteringsløp for mennesker med opiatavhengighetssyndrom. Rundt 30 av Norges ca. 2300 kvinnelige LAR‐pasienter føder barn hvert år. Bruk av LAR‐legemidler under svangerskapet fører til abstinenssymptomer hos rundt halvparten av de nyfødte. Abstinenssymptomene er forbigående, og langtidsvirkningene hos barnet er uklare. Nedtrapping av LAR‐legemidlene innebærer en risiko for økt stress både hos kvinnene og fosteret, rusmiddelbruk og overdoser hos kvinnene, og potensielt alvorlige abstinenssymptomer hos fosteret. Den eksisterende nasjonale faglige retningslinjen for gravide i LAR kom ut i 2011 og anbefaler, i likhet med internasjonale retningslinjer, å opprettholde vedlikeholdsdose‐ ringen av buprenorfin eller metadon. Når den norske retningslinjen nå skal revideres, er anbefalingene om fortsatt vedlikeholdsbehandling blant dem som skal vurderes på nytt. Mye av bakgrunnen for revideringen er uenighet blant norske fagfolk om hvorvidt fordelene ved vedlikeholdsbehandling for gravide kvinner oppveier mulige ulemper for barnet. Folkehelseinstituttet har fått i oppdrag av Helsedirektoratet å lage en systematisk over‐ sikt om følgende problemstillinger: 1. Hva er effektene for mor og barn av nedtrapping av metadon eller buprenorfin sammenliknet med fortsatt vedlikeholdsbehandling under svangerskapet? 2. Hvordan går det med mor og barn når vedlikeholdsbehandlingen trappes ned under svangerskapet (prognose)? Metode Vi søkte i mai 2018 etter systematiske oversikter og primærstudier i følgende databaser: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, PycINFO, CINAHL, Cochrane Database of Systematic Reviews og Epistemonikos. I tillegg gikk vi gjennom listen over inkluderte studier i en tematisk liknende norsk rapport fra 2017. To forskere gikk gjennom søketreff, selekterte studier og vurderte metodisk kvalitet (risiko for systematiske skjevheter) ved alle inkluderte studier. Vi hentet ut data fra 7 alle relevante studier og presenterte dem i tabeller. Der det var mulig slo vi sammen resultater fra flere studier i metaanalyser. Vi vurderte vår tillit til hvert effektestimat ved hjelp av «Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation» ‐ GRADE. Resultat Litteratursøket ga 1358 treff etter fjerning av dubletter. Av disse ekskluderte vi 1294 studier som åpenbart ikke oppfylte inklusjonskriteriene våre. Vi bestilte og vurderte 80 artikler i fulltekst, hvorav vi ekskluderte 77. Vi inkluderte tre studier, som kunne brukes til å undersøke effekt av nedtrapping versus uendret eller økt dose blant kvinner som var i LAR da de ble gravide. Vi fant ingen studier som kunne besvare spørsmålet om prognose. Alle de tre inkluderte studiene var kohortstudier; én prospektiv, én retrospektiv og én med både prospektivt og retrospektivt design. Studiene fant sted i henholdsvis Irland, USA og Norge. Deltakerne i de tre studiene var til sammen 292 kvinner som var i LAR under hele svangerskapet, og deres eksponerte barn. Ingen av studiene undersøkte langtidseffekter av nedtrapping på barnet. Vi vurderte den metodiske kvaliteten ved samtlige tre studier som lav. Dette, samt svakt studiedesign, små utvalg og stor usikkerhet rundt effektestimatene, bidro til at vår tillit til resultatene gjennomgående var svært lav. Vi gjengir derfor ingen tall for resultatene i dette sammendraget. Studiene inkluderte utfall hos de nyfødte barna (forekomst av NAS‐behandling, NAS og for tidlig fødte, behandlingsvarighet, Finnegan‐skåre, Apgar‐skåre, fødselsvekt, lengde, hodeomkrets og gestasjonsalder) og hos kvinnene (stoffbruk og røyking). For samtlige utfall, bortsett fra ett, viste effektestimatene med konfidensintervaller flere sannsynlige muligheter: effekten av nedtrapping kan være fordelaktig, skadelig eller den samme, sammenliknet med effekten ved uendret eller økt dose. Effektestimatet for røyking på slutten av svangerskapet innebar både at en mindre andel kvinner i nedtrappingsgruppen, eller at en tilnærmet like stor andel kvinner i de to gruppene, vil oppgi at de røyker. Diskusjon Det er en styrke ved denne oversikten at våre inklusjonskriterier omfattet studier som ikke er designet for å svare på effektspørsmål. Likevel er det viktig å understreke begrensningene ved slike studier. Små, metodisk svake observasjonsstudier gir en betydelig risiko for systematiske skjevheter i resultatene. Dette gjør det vanskelig å konkludere om hva slags effekt man kan forvente av å trappe ned LAR‐legemidler under svangerskapet versus å fortsette behandlingen med uendret eller økt dose. Det er der‐ for nødvendig å se funnene i en sammenheng med den erfaringsbaserte kunnskapen, brukerkunnskapen og konteksten før en beslutning om endring i retningslinjen bør tas. Ingen av de inkluderte studiene undersøkte tiltak som lave versus høye vedlikeholds‐ doser blant gravide kvinner i LAR, nedtrapping helt til avslutning av den medikamentelle behandlingen (seponering), eller tvangstiltak. Vi fant ingen studier som inkluderte utfall hos foster, eller hos mor og barn på lang sikt, og en rekke av de enkeltutfallene vi 8 var interessert i, inngikk ikke de inkluderte studiene. Vi fant heller ingen studier av for‐ løpet til gravide kvinner som trapper ned metadon‐ eller buprenorfindosen. For å kunne gi gode forskningsbaserte svar på spørsmål om effekt av nedtrapping, bør framtidige studier både ha store nok utvalg, gode, kontrollerte og prospektive design, langtidsoppfølging av både mor og barn, og relevante utfall. Konklusjon Det forskningsbaserte kunnskapsgrunnlaget er så usikkert at vi ikke kan svare på spørsmålet om det er noen forskjell i effekt på utfall hos nyfødte barn når vi sammen‐ likner nedtrapping med uendret dose eller doseøkning. Det er også usikkert om ned‐ trapping kan føre til mer eller mindre rusmiddelbruk og røyking blant gravide kvinner i LAR enn uendret eller økt dose. Svært lav tillit til effektestimatene betyr ikke at det en forskjell mellom tiltakene er usannsynlig, men at det er åpent i hvilken retning eventuelle forskjeller peker. Man kan altså hverken utelukke eller konkludere med at nedtrapping gir bedre, dårligere eller lik effekt sammenliknet med uendret eller økt dose når det gjelder noen av utfallene i de inkluderte studiene.